Vodeći hrvatski imunolog: ‘Čekanje kolektivnog imuniteta moglo bi imati previsoku cijenu’

Mjesecima smo se pitali što nas čeka najesen, a sada je jesen stigla i s njom rekordne brojke oboljelih koje ne pokazuju tendenciju pada. Epidemija koronavirusa se razbuktala, a vodeći hrvatski znanstvenik u području imunologije, prof. dr. Stipan Jonjić s riječkog Medicinskog fakulteta, ocjenjuje da je situacija u cijeloj Europi, ali i u većini svijeta vrlo teška.
– Da ne kažem dramatična. Teško je reći zašto je došlo do tako dramatične ekspanzije broja zaraženih, ali za sada mi se čini da je glavni razlog za to sezona koja pogoduje širenju virusa te pojačana okupljanja ljudi u zatvorenim prostorima, što jako pogoduje širenju infekcije. Virus se širi kapljicama koje izbacujemo disanjem, kašljanjem, kihanjem, a vjerojatno i aerosolom, čemu pogoduje hladnije vrijeme i vlaga u zraku. Sve skupa je izazov, kako za pojedince, tako i za cijelo društvo, a napose za zdravstveni sustav. Stvari se mogu i pogoršati, jer nam predstoje blagdani koji dodatno povećavaju socijalne kontakte. Tu svakako treba spomenuti i nadolazeću epidemiju gripe, što će biti dodatni izazov za zdravstveni sustav, ne samo u smislu razlikovanja infekcije virusom influence od infekcije sa SARS-CoV-2 koji izaziva Covid-19.

​Puno nepredvidivog
Znači li to da očekujete još goru situaciju?

– Bilo bi potpuno nekritično bilo što prognozirati, jer je ova pandemija već nekoliko puta pokazala da puno toga nije predvidivo. Ako želimo izbjeći novi lockdown, a posebno urušavanje zdravstvenog sustava, moramo se svi skupa uozbiljiti i poštivati mjere za sprečavanje infekcije. U ovakvim okolnostima nemoguće je očekivati potpuno normalan život, ali koliko je god to moguće potrebno je omogućiti funkcioniranje gospodarstva. Stanje u Njemačkoj, čiji stanovnici su obično puno odgovorniji u poštivanju mjera, govori u prilog tome da svatko od nas svojim ponašanjem može itekako mnogo pridonijeti smanjenju širenja epidemije. Mislim da je dobro i škole držati u funkciji neposredne nastave, zbog važnosti socijalnog kontakta s vršnjacima, ali i zbog roditelja koji su zaposleni. Jasno je da će neki dijelovi gospodarstva više patiti od drugih, ali to je jednostavno tako i tu se treba uključiti država i pomoći koliko može. Dodatno, treba modificirati i naša očekivanja i prihvatiti da se nećemo brzo vratiti na staro dokle god nemamo uspješnu i široko dostupnu vakcinu i da uslužne grane gospodarstva trebaju razvijati drugačije modele poslovanja – dostave, tečajeve, kongrese i koncerte preko internet platformi i slično. Ujedno, ovo je i dobar primjer koliko je štetno cijelo gospodarstvo bazirati prvenstveno na turizmu i uslužnim djelatnostima.
Smatrate li da treba uvesti strože mjere?

– Sve druge aktivnosti za koje znamo da su odgovorne za veliko širenje virusa treba po mojem mišljenju regulirati zabranama, a ne samo preporukama. Sad smo već u situaciji da imamo 10 do 20 posto pozitivnih na SARS-CoV-2 na broj testiranih, što znači da će biti teško kontrolirati epidemiju klasičnim epidemiološkim mjerama. Oni koji tvrde da je ova infekcija bezopasna jako griješe, ali što je još gore, na taj način svjesno ili nesvjesno dovode u opasnost druge ljude. Ova infekcija je sve osim bezopasna, tim više što vidimo da ovaj virus može inficirati i živčani sustav i brojna druga tkiva, i tek ćemo godinama kasnije zbrajati i otkrivati dugoročne posljedice infekcije. Ovom prilikom bih posebno istaknuo brigu za nemoćne, kao i stariju populaciju općenito. Tu je odgovornost na svima nama, ne samo na institucijama koje skrbe o tim ljudima. Međutim, to ne znači da ih treba izolirati, već treba naći mehanizme kako bi se i njima omogućio kakav – takav socijalni kontakt, a da istovremeno ne budu izloženi pogibeljnoj infekciji.

Dugotrajan posao
Više od pola godine znanstvenici ubrzano rade na pronalasku cjepiva. S obzirom na to da se sve radi na brzinu hoćemo li ubrzo imati kvalitetno cjepivo?
– Pola godine nije puno vremena za razvoj cjepiva, pogotovo ne protiv virusa gdje ne postoje cjepiva za srodne viruse iz iste obitelji. Globalnim naporima i ulaganjima ipak se došlo do toga da je u razvoju ogroman broj cjepiva, među kojima je desetak u završnim fazama kliničkog istraživanja. Pitanje efikasnosti i sigurnosti cjepiva u razvoju je vrlo složeno i na njega nema jednoznačnog odgovora, napose prije rezultata završne faze kliničkih istraživanja koja bi trebala dati odgovor na pitanje koja su od brojnih cjepiva u razvoju efikasna u smislu zaštite od infekcije i bolesti. Samo na temelju tih informacija regulatorne agencije će odobriti uporabu dotičnog cjepiva. Kao i vašim čitateljima i meni su dostupne informacije kako su brojna cjepiva u završnim fazama istraživanja skoro spremna, ali sumnjam da je to moguće logistički izvesti tako brzo i tek treba vidjeti kad će se to kod nas dogoditi. Što se tiče efikasnosti moramo imati na umu da sva cjepiva možda neće imati isti učinak, jer su razvijana na različitim platformama. Od nekoliko se cjepiva već odustalo, zbog razloga koji mi nisu poznati, a neka od cjepiva teško da će dovesti do stvaranja protutijela koja dolaze u sluznicu našeg dišnog trakta, što znači da takva cjepiva neće moći spriječiti infekciju, ali će spriječiti ili barem reducirati širenje infekcije u organizmu i razvoj bolesti. Nema razloga ne vjerovati da su znanstvenici i tehnolozi koji su razvijali ova cjepiva sve izazove imali na umu i nadajmo se da će cjepiva biti dostatna za obuzdavanje pandemije. Međutim, kao znanstvenik moram kazati da, uz optimizam, treba biti i oprezan, jer kao što sam više puta naglasio u javnim nastupima, znanstvenici još moraju dugo raditi prije no što u potpunosti upoznamo biologiju i patogenezu ovog virusa.
Koliko uopće poznajemo biologiju ovog virusa? Zašto postoji tako velika razlika u osjetljivosti ljudi na virus?
– Odista, pravo je pitanje zašto postoje tako velike razlike u osjetljivosti ljudi na novi koronavirus. Nažalost, još nemamo potpuni odgovor na ovo pitanje, ali neke činjenice se počinju slagati. Prije svega, fiziološkim starenjem mijenja se i naš imunološki sustav i prilično je logično vjerovati da je to jedno od ključnih, ali ne i jedinih objašnjenje za povećanu osjetljivost starijih osoba na ovaj virus. Rekao bih da je jednako važno objasniti zašto su mlađe osobe toliko otpornije, među kojima su i oni kod kojih infekcija prolazi bez ikakvih simptoma. Koliko je god epidemiološki nezgodno da netko može širiti virus, a da nema simptoma, toliko je izuzetno važno da je značajan dio populacije »prirodno« otporan na Covid-19. Ali kako je to moguće? Radi li se odista o prirodnoj otpornosti ili o nečemu drugom? Spekuliralo se i prije da nam u tome možda pomaže činjenica da smo ranije bili inficirani s humanim koronavirusima koji inače kruže među nama i izazivaju samo običnu prehladu. Čak 30 posto tih običnih prehlada u ljudi izazivaju četiri koronavirusa.
Ideja koja polako dobiva znanstvenu potvrdu je da infekcija tim »običnim« koronavirusima potiče specifičnu imunost koja može biti unakrsno reaktivna između ovih slabo patogenih koronavirusa i SARS-CoV-2 koji izaziva Covid-19. Ako bi to odista štitilo ljude od infekcije ili bolesti kod Covid-19, mogli bismo govoriti o »prirodnom cjepivu« koje je već zaštitilo mnogo ljudi koji asimptomatski ili sa slabim simptomima prolaze SARS-CoV-2 infekciju. Za sada još nema dokaza da je tomu zaista tako, odnosno da prethodno stečena imunost na »obične« koronaviruse štiti od bolesti novim koronavirusom. Međutim, nekoliko studija nedavno objavljenih u poznatim časopisima (Nature, Science i Cell) pokazuju da odista postoji unakrsno reaktivna imunost limfocitaT na »obične« koronaviruse i SARS-CoV- 2. Ipak, to nije potvrda da te stanice odista štite od Covid-19 i potrebna su dodatna istraživanja koja bi potvrdila ili odbacila tezu da stečena imunost na »obične« koronaviruse može objasniti otpornost značajnog dijela populacije na Covid-19. Ovi bi rezultati mogli biti važni i za stvaranje novih cjepiva na Covid-19, napose ukoliko cjepiva u razvoju ne budu dostatno efikasna. U osvrtu na spomenute studije u jednom drugom časopisu autori napominju da ova situacija neodoljivo podsjeća na ono što je još u 18. stoljeću napravio otac moderne vakcinologije Edward Jenner. Jenner je uočio da mljekarice koje su bile u kontaktu s kravljim boginjama, inače nepatogenim za čovjeka, ne obolijevaju od velikih boginja, teške zarazne bolesti koja je harala svijetom s vrlo visokom stopom smrtnosti. Iako u to vrijeme naravno nije bilo poznato što zapravo uzrokuje velike boginje kao i druge zarazne bolesti, Jenner je genijalno zaključio da se imunitet stečen kontaktom čovjeka s kravljim boginjama može iskoristiti za zaštitu ljudi od opasnih velikih boginja i to testirao na jednom dječaku kojeg je cijepio s kravljim boginjama, odnosno krasticama bolesnog tkiva kože i učinio ga imunim na velike boginje. Bila bi to odlična vijest ako se potvrdi da nas infekcije običnim koronavirusima »cijepe« na puno patogeniji SARS-CoV-2, te bi se uz današnju tehnologiju to vrlo brzo moglo iskoristiti u dizajniranju efikasnog cjepiva na Covid-19. Postavlja se i pitanje kakve implikacije bi to imalo na dinamiku imuniteta stada i na projekcije globalnog utjecaja SARS-CoV-2 na ljudsku populaciju.

Imunološko pamćenje
Zabilježeni su i slučajevi da su ljudi koji su preboljeli virus ponovno oboljeli. Hoće li to biti problem za buduće cjepivo? Je li moguće da ne bude memorijskog imunog odgovora?
– O tom pitanju se dosta priča, ali zapravo mislim da je suviše mali broj slučajeva koji su do sad objavljeni za donošenje bilo kakvog zaključka. Ponovna infekcija s SARS-CoV-2 nije ništa neobično i ona će se događati, pogotovo nakon nekog odmaka od početne infekcije. Nakon što je uklonjen virus, titar protutijela vremenom prirodno opada, a jedino protutijela mogu spriječiti ponovnu infekciju, napose ona koja se nalaze u sluznici našeg dišnog sustava. Ponovo inficirana osoba ne mora oboljeti, budući da je memorijski imuni odgovor brz, te rezultira brzim stvaranjem protutijela i ekspanzijom imunih limfocita T – stanica koje će ograničiti infekciju. Mi još uvijek ne znamo uspostavljala li infekcija ovim virusom dugotrajno imunološko pamćenje ili je ono zbog posebnosti ranog imunog odgovora na ovaj virus također promijenjeno. Moguće je zamisliti i infekciju s različitim sojevima istog virusa koji se vremenom prirodno mijenjaju, ali ni za to nema čvrstih dokaza. Moguće objašnjenje za ponovnu infekciju i bolest je da ti ljudi imaju neku imunološku nedostatnost, ali to tek treba utvrditi kroz daljnja istraživanja. Sve u svemu, treba pričekati još bar godinu dana, ako ne i više, prije no što se bude moglo reći nešto konkretnije o ponovnoj infekciji u ljudi koji su već jednom preboljeli Covid-19. Nadalje, imuni odgovor na prirodnu infekciju i cjepivo ne mora biti isti. Postoji niz primjera gdje prirodna infekcija virusima ne daje zaštitnu ili dugotrajnu imunost, a cjepivom se ona postiže, kao što je slučaj s ospicama.
Nedavno ste upozorili da i ako se epidemija zaustavi treba nastaviti istraživanja, jer se radi o preduvjetu da se ubuduće bolje nosimo s takvim epidemijama. Neki znanstvenici čak govore da će virus sam sebe uništiti?
– Naravno, jedino potpuno poznavanje biologije virusa može jamčiti da ćemo se u nekoj idućoj pandemiji s ovim ili nekim drugim virusom bolje snaći, odnosno biti puno efikasniji u smislu stvaranja lijeka ili cjepiva na dotične viruse. To vrijedi i za druge mikroorganizme. Trebamo ulagati u razvoj imunologije i virologije u Hrvatskoj, kao što to imaju u razvijenijim zemljama. Sažeto rečeno – treba ulagati puno više u temeljna istraživanja kao preduvjet translacijskih istraživanja i to na razini cijele Hrvatske. Dobar primjer za to je hepatitis C – nedavno su trojica znanstvenika dobili Nobelovu nagradu za medicinu, a zahvaljujući njihovom radu napravljen je inhibitor, odnosno lijek koji je ovu vrlo opasnu bolest stavio pod kontrolu. Mi bi danas voljeli vidjeti slične lijekove za Covid-19, što će se vjerojatno i dogoditi prije ili poslije. Bilo bi dobro da to bude čim prije jer bi u tom slučaju ogromni napori na pronalaženju adekvatnog cjepiva dobili na vremenu. Što se tiče samoistrebljenja virusa, to nije izgledno. Tijekom evolucije virusi se adaptiraju na svoje domaćine, tako će vjerojatno biti i s ovim virusom, ali ne znamo koliko će to trajati. Već sam spominjao koronaviruse koji su ‘bliski rođaci’ ovog virusa, koji kruže među ljudima i izazivaju samo običnu prehladu. Možemo spekulirati da će se to dogoditi i s ovim virusom odnosno da će se jednog dana prilagoditi domaćinu, odnosno neće biti tako virulentan. Naravno, moguć je i scenarij u kom se virus tako promijeni da bude opasniji za domaćina pa i smrtan, ali u tom slučaju virus limitira sam sebe, jer se ne može prenijeti na drugu osobu. Ali mogućnost da ovakav virus potpuno nestane je nerealna. Iako virusi stalno mutiraju, nije nevažno spomenuti da ovaj virus ima i ‘popravljačku’ funkciju te može korigirati mutacije koje su se dogodile.

​Nedovoljna informiranost
Kako gledate na skepsu dijela javnosti prema epidemiji i mjerama?
– Raznorazni razlozi su za skepsu dijela javnosti prema epidemiološkim mjerama i tu bi razloge za to svakako bolje objasnili sociolozi i psiholozi. Slična je stvar i s cjepivima. Dio odgovora vjerojatno leži u slaboj odnosno nedovoljnoj informiranosti javnosti o opasnostima koje dolaze od ove bolesti i činjenici da se još uvijek ne nazire jasan kraj, a u ljudskoj je prirodi želja da se družimo i vratimo na staro. S tim je vjerojatno povezana i činjenica da je egzistencija brojnih ljudi ugrožena zbog ove pandemije, što ih stavlja u poziciju da nemaju povjerenje u mjere, ma koliko one bile dobre. Budući da značajan dio populacije ne obolijeva ili barem ne ozbiljnije, moguće je da mnogi, pogotovo mlađi to shvaćaju olako i tu svakako ima prostora za daljnje informiranje i edukaciju javnosti. Značajnu krivicu vjerojatno imaju i društvene mreže i vrlo lagano širenje lažnih vijesti na njima. Kako god bilo, liječnici i političari moraju predvoditi i svojim primjerom usmjeravati ljude. Nije produktivno govoriti o važnosti socijalnog distanciranja, a paralelno sudjelovati u tulumima ili paušalno dozvoljavati neke aktivnosti, a braniti druge.
Međutim i dio znanstvenika i to s ponajboljih svjetskih sveučilišta zagovara normalan život, bez mjera, za populaciju koja ne pripada u rizičnu skupinu kako bi se stvorio kolektivni imunitet. Podržavate li takve stavove?
– Ma koliko god to bilo logično nema dokaza da će samo prirodno širenje infekcije ostaviti kolektivni imunitet, a cijena čekanja da se to dogodi bi bila skupa. Potpuno krivo, ali i štetno je govoriti da ova bolest nije opasna, da je mali postotak ljudi koji umiru itd. Ako zagovaramo normalan život bez mjera, to znači da potpuno ignoriramo ugrožene populacije gdje, osim starijih, spadaju i osobe s raznim bolestima, a napose osobe s oslabljenim imunim odgovorom. Ako se, ne daj Bože, dogodi urušaj zdravstvenog sustava, kao što se to u prvom valu dogodilo u sjevernoj Italiji, pitam se što će tada reći zagovornici »normalnog života bez mjera«? Vlasti trebaju uvažavati mišljenje struke, slijediti primjere uspješnih zemalja i ustrajati na provođenju svojih odluka.
 

Ulaganje u kvalitetnu znanost i znanstvene grupe se isplati​

Riječka imunologija i virologija vodeće su u Hrvatskoj. Na koji ste način uključeni u istraživanja o COVID-19?
– Imate pravo, na Medicinskom fakultetu u Rijeci imunologija vuče korijene još od šezdesetih godina prošlog stoljeća, a zadnjih tridesetak godina intenzivno se radi u području virusne imunologije, gdje su postignuti zavidni međunarodni uspjesi i standardi. Međutim, nitko od nas do sada nije istraživao koronaviruse, pa se nije bilo lako uključiti, napose zato što još nemamo uvjete za rad s tako rizičnim patogenom. Naime, novi koronavirus spada u patogene koji traže uvjete visoke sigurnosne razine koje mi još nemamo (BSL3 laboratorij), ali se nadamo da ćemo uskoro imati. Jedan takav laboratorij za rad in vitro postoji u Zagrebu, a nadam se da ćemo uskoro ovdje u Rijeci imati takav laboratorij i za rad ne samo in vitro, već i za eksperimente na miševima. Na Medicinskom fakultetu je i sjedište Znanstvenog centra izvrsnosti za virusnu imunologiju i cjepiva (ZCI) i zajedno s kolegama iz Zagreba i suradnicima iz inozemstva uključili smo se u istraživanja Covid-19. Riječ je o različitim istraživanjima koja uključuju razvoj novih »alata« za istraživanje ovog virusa, razvoj eksperimentalnih cjepiva, kao i istraživanje specifičnog imunog odgovora na ovaj virus. Značajan dio znanstvenika zaposlenih u ZCI-u su se odmah uključili i u uhodavanje, validaciju i provođenje dijagnostike, što u Zagrebu u bolnici »Fran Mihaljević« i kod nas u Rijeci, na ovaj virus, a prijavili smo i dobili nekoliko projekata koji istražuju Covid-19. Ovo je još jedan lijepi primjer kako se ulaganje u kvalitetnu znanost i znanstvene grupe isplati jer je Hrvatska imala virologe spremne da se uhvate u koštac s novim virusom.

Provodite i testiranja na Covid-19?

– Tijekom prvog vala epidemije, još u ožujku, nama se obratio tadašnji ravnatelj KBC-a Rijeka, prof. Štimac sa zamolbom da se uključimo u testiranje na Covid-19 za pacijente i djelatnike KBC-a, a ideja da se uključe znanstvene institucije potekla je od samog Nacionalnog stožera. Budući da imamo desetak vrhunskih molekularnih virusologa i imunologa, kao i opremu i iskustvo u detekciji raznih virusa i samoj metodi qRT PCR, dijagnostika je vrlo brzo uspostavljena, prije svega zahvaljujući docentici Vandi Juranić Lisnić i docentu Berislavu Lisniću. Veliki broj mladih doktoranada, postdoktoranada kao i drugih djelatnika laboratorijskih struka uključili su se u ovu dijagnostiku i moram reći da je njihova suradnja s liječnicima i drugim osobljem KBC-a Rijeka na vrlo visokom nivou, napose rasprava na znanstvenoj razini o efikasnosti testova u različitim fazama infekcije i slično. Ovdje bih htio istaknuti da svi ti ljudi dijagnostiku, koja je vremenski vrlo zahtjevna, rade i vikendima i praznicima i uz sve svoje postojeće nastavne i znanstvene obaveze na Fakultetu i znanstvenim projektima. Siguran sam da postoje i slični primjeri u Hrvatskoj i bilo bi lijepo da ih se istakne jer dijagnostika nije njihov primarni posao.